UN CASO CLINICO COMPLESSO: L’IPERCHILOMICRONEMIA FAMIGLIARE

Una donna di 56 anni, non fumatrice, viene valutata la prima volta presso l’ Ambulatorio Dislipidemie  dell’ASMN RE nel 2008 per ipertrigliceridemia severa, nota dall’età di 20 anni (TRG 1000-2500 mg/dl);  e’ in terapia con Gemfibrozil 600 mg x 2 volte al di’, Omega-3 1 gr al dì, acido acetilsalicilico 100 mg su indicazione cardiologica. E’ affetta da connettivite indifferenziata ad impronta lupica in trattamento con Idrossiclorochina 200 mg  2 cp al di’, colelitiasi asintomatica ed  ipotiroidismo in terapia sostitutiva (Levo-tiroxina 50 mcg). Tre zii materni sapevano di avere ipertrigliceridemia, due sono viventi e uno è deceduto a 72 anni per cause non note. Nessuno dei familiari di primo grado (comprese le due figlie) è dislipidemico e non vi è storia di eventi cardio-vascolari  né di pancreatite acuta nel gentilizio. Agli esami ematici presenta valori di trigliceridi a 2451 mg/dl, colesterolo totale a 285 mg/dl e colesterolo-HDL a 22 mg/dl. Sono state escluse tutte le forme di ipertrigliceridemia secondaria (diabete scompensato, abuso di alcool, obesita’, gravidanza, farmaci come ad esempio corticosteroidi) ed eseguiti l’ecocolordoppler-TSA ed il test ergometrico risultati negativi.

All’esame obiettivo ha una lieve epatomegalia, non presenta  xantomi eruttivi, pesa 47 Kg, e’ alta 155 cm (BMI 19) ed ha valori pressori nella norma (PA 130/80 mmHg).

E’ stato quindi eseguito l’esame genetico che ha riscontrato omozigosi per una mutazione puntiforme del gene della lipasi lipoproteica (LPL) con difetto medio-grave dell’attivita’ dell’enzima compatibile con diagnosi di SINDROME DA CHILOMICRONEMIA FAMIGLIARE (FCS). In presenza di questo tipo di mutazioni si altera profondamente la clearance dei chilomicroni che persistono in modo patologico dopo un periodo di digiuno di 12-14 ore. Si tratta di una sindrome autosomica recessiva, con una prevalenza di 1/1000000, caratterizzata da xantomi eruttivi sulle superfici estensorie e sui glutei, lipemia retinalis, ritardo di accrescimento, cefalea da iperviscosita’, epatosplenomegalia, rischio di pancreatite acuta per valori di trigliceridi superiori a 1000 mg/dl e rischio cardiovascolare associato in modo consistente.

Dal 2008 il trattamento farmacologico con gemfibrozil e Omega-3 a dosaggi massimali (2 gr 3 volte al di’), associato ad una dieta a basso contenuto di lipidi, non è riuscito a ridurre il valori di trigliceridi, costantemente compresi tra i 1200 ed i 2025 mg/dl. Nel 2015 la paziente è stata ricoverata per pancreatite acuta edematosa, ritenuta su base litiasica piu’ che da ipertrigliceridemia e sottoposta a colecistectomia. Nel corso del 2016 ha iniziato un ciclo di sedute di aferesi poi sospeso nel 2017 per comparsa di anemizzazione sintomatica, ipogammaglobulinemia e trigliceridi in aferesi ancora su valori di 1000 mg/dl. Nel 2019, mostrando valori ancora elevati di trigliceridi (1976 mg/dl) e colesterolo totale (340 mg/dl) con bassi valori di colesterolo-HDL (11 mg/dl), e’ stato intrapreso trattamento con Volanesorsen per via sottocutanea una volta alla settimana per 3 mesi e successivamente ogni 15 giorni, associato a gemfibrozil ed Omega-3, con riduzione marcata dei valori di trigliceridi, risultati costantemente inferiori ai 300 mg/dl.

Volanesorsen è un oligonucleotide antisenso progettato per inibire la formazione di apoC-III, una proteina nota per regolare sia il metabolismo dei trigliceridi, sia la clearance epatica dei chilomicroni e altre lipoproteine ricche di trigliceridi. Il legame selettivo di volanesorsen con l’acido ribonucleico messaggero di apoC-III all’interno della regione non tradotta 3′ alla posizione di base 489- 508, causa la degradazione dell’mRNA. Questo legame impedisce la traduzione della proteina apoCIII, rimuovendo così un inibitore della clearance dei trigliceridi e consentendo il metabolismo attraverso una via LPL-indipendente.

 

Davide Favali

 

 

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